原料藥的雜質(zhì)研究與控制

時間：2024-10-21作者：湖北森清藥業(yè)有限公司瀏覽：70

原料藥質(zhì)量是藥品質(zhì)量控制的關(guān)鍵和源頭。其中，雜質(zhì)的研究與控制事關(guān)藥品的臨床*性，因而成為原料藥質(zhì)量控制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。藥品臨床使用中的不良反應除取決于藥品本身的藥理活性外，有時還與藥品中的雜質(zhì)密切相關(guān)，須嚴格控制。




從雜質(zhì)來源分析，幾乎不可能除去產(chǎn)品中的雜質(zhì)，也沒有必要。通過選擇合適的分析方法，準確分辨與測定雜質(zhì)含量，綜合藥學、毒理學及臨床研究的結(jié)果，確定雜質(zhì)的合理限度，通過對起始原輔料的源頭控制、制備工藝的過程控制、包裝材料、貯藏條件及有效期的確立等終端控制措施，將雜質(zhì)控制在*合理的范圍內(nèi)是雜質(zhì)研究的較終目的。
可見，采用適當?shù)姆治龇椒▽崿F(xiàn)各類雜質(zhì)的檢出與識別在雜質(zhì)研究中居于重要的基礎(chǔ)地位。
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                                                  1 原料藥雜質(zhì)的分類與基本研究的思路

雜質(zhì)是指在藥品生產(chǎn)、運輸、儲存等過程中產(chǎn)生或引入影響藥物純度的物質(zhì)，在人用藥品注冊技術(shù)要求**協(xié)調(diào)會(International Conference on Harmonization，ICH)指南的Q3A(R2)中，將藥品雜質(zhì)分為無機雜質(zhì)(inorganic impurities)、**雜質(zhì)(organic impurities) 和殘留溶劑(residual solvents)3 類。

雜質(zhì)研究與控制的基本思路，是從雜質(zhì)來源的分析入手，結(jié)合產(chǎn)品的實際生產(chǎn)工藝、結(jié)構(gòu)特點等分析可能存在于產(chǎn)品中的中間體、副產(chǎn)物、降解物、反應物料等各種潛在雜質(zhì)，通過雜質(zhì)譜分析*掌握產(chǎn)品的雜質(zhì)概貌，根據(jù)各類潛在雜質(zhì)的風險級別，有針對性地建立合適的分析方法，以確保各種潛在雜質(zhì)的有效檢出和確認。
跟蹤雜質(zhì)譜對*性試驗或臨床試驗結(jié)果產(chǎn)生的影響，并結(jié)合相關(guān)指導原則、文獻信息等評估雜質(zhì)的可接受水平，確立上市產(chǎn)品的雜質(zhì)控制限度。
同時，通過雜質(zhì)譜分析明確可能的雜質(zhì)來源和去向，在制備工藝設置相應雜質(zhì)的針對性控制措施，并通過產(chǎn)品包裝和貯藏條件的研究，有效抑制藥品的降解，實現(xiàn)從雜質(zhì)產(chǎn)生的源頭系統(tǒng)*地把控藥品雜質(zhì)，從而保證藥品的質(zhì)量及*性。
也就是說，雜質(zhì)研究與控制的內(nèi)容涉及雜質(zhì)分析方法的建立與驗證、雜質(zhì)確認、雜質(zhì)限度的確定及雜質(zhì)控制諸多方面。
分析方法的建立與驗證要結(jié)合雜質(zhì)的不同特點對分析方法進行系統(tǒng)研究和驗證，目的是使建立的分析方法適合于相應檢測的要求;
雜質(zhì)確認包括特定雜質(zhì)與非特定雜質(zhì)的確認、毒性(生物活性)雜質(zhì)與一般雜質(zhì)的確認和雜質(zhì)譜分析等，目的是為雜質(zhì)控制及限度確定提供依據(jù);
雜質(zhì)限度的確定是在綜合雜質(zhì)的特性、可接受水平、大生產(chǎn)能達到的水平基礎(chǔ)上制訂*合理的限度;
雜質(zhì)的控制是根據(jù)雜質(zhì)研究結(jié)果，通過原輔料的源頭控制(來源與質(zhì)量)、制備工藝的過程控制(關(guān)鍵步驟與工藝參數(shù))、穩(wěn)定性控制(貯藏條件、有效期確定)等措施使雜質(zhì)控制在*合理范圍。


                                             2 原料藥雜質(zhì)研究與控制的基本現(xiàn)狀及重點關(guān)注
在原料藥的研究中，雜質(zhì)的檢出及控制至關(guān)重要。原料藥的雜質(zhì)是否能被*準確的控制，直接關(guān)系到藥品的臨床*性、質(zhì)量可控性及產(chǎn)品穩(wěn)定性。
所以，雜質(zhì)研究是原料藥質(zhì)量保證的關(guān)鍵要素之一，同時也是國內(nèi)外藥品研發(fā)中重點關(guān)注、不斷深入、快速發(fā)展的領(lǐng)域。隨著人們對于藥物研發(fā)規(guī)律認識的不斷深入和分析技術(shù)的不斷發(fā)展，雜質(zhì)研究的理念逐漸系統(tǒng)化，監(jiān)管措施也日臻成熟。
**上有關(guān)雜質(zhì)控制的指導原則有


ICH 發(fā)布的Q3A(R2)、Q3B(R2)、Q3C(R5)和M7[8-9];
歐洲藥物管理局(EMA)發(fā)布的EMEA/CHPM/CVMP/QMO/450653/2006、CPMP/QWP/1529/04、CPMP/SWP/5199/02、EMEA/CHPM/QWP/251344/2006、EMA/CHMP/CVMP/QWP/199250/ 2009;
美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)發(fā)布的NDAs、Genotoxic andCarcinogenic Impurities in Durg Substances andProducts(draft)、ANDAs ;
澳大利亞藥物管理局(TGA)發(fā)布的Impurities in Existing Drug Substances and Products (draft)等。


同時，中國藥典2005 年版起即收載了雜質(zhì)研究的相關(guān)指導原則，并于2005年發(fā)布了我國一個《化學藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導原則》和《殘留溶劑研究技術(shù)指導原則》，這對我國藥物研發(fā)中的雜質(zhì)研究起到了一定的規(guī)范和指導作用。

隨著對原料藥雜質(zhì)研究的不斷深入，遺傳毒性雜質(zhì)、金屬雜質(zhì)、抗生素雜質(zhì)等的檢測及控制成為近幾年原料藥雜質(zhì)研究與控制中的重點，并**了重要進展。





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