未來40年基因測序展望-百歐博偉生物

時間：2019-04-02作者：北京百歐博偉生物技術(shù)有限公司瀏覽：102

未來40年基因測序展望-百歐博偉生物
研究人員對基因測序數(shù)據(jù)的需求越來越大。
Eric Green、Edward Rubin和Maynard Olson三位科學(xué)家對未來40年基因測序技術(shù)的應(yīng)用進(jìn)行了展望。
四十年前，也就是1997年前，兩篇論文**報道了確定DNA片段中化學(xué)堿基順序的簡易方法。在此之前，分子生物學(xué)家們只能檢測DNA片段，而不能檢測堿基。
此后，DNA測序技術(shù)的發(fā)展一日千里——從較開始的簡單檢測逐漸演變到今天的高通量測序。過去30年，數(shù)據(jù)生成呈指數(shù)增長，而過去10年里，由于高通量測序，數(shù)據(jù)產(chǎn)生量呈**指數(shù)增長。并且，基因測序產(chǎn)生的數(shù)據(jù)已經(jīng)在基礎(chǔ)生物學(xué)等諸多領(lǐng)域產(chǎn)生了革命性的影響，應(yīng)用范圍滲透到考古學(xué)、刑事調(diào)查和產(chǎn)前診斷等多個行業(yè)。
那么，未來40年基因測序會**哪些發(fā)展？
對于哪些技術(shù)（或較重要的是哪些應(yīng)用）將是較具革命性的，預(yù)言者往往錯得離譜。在互聯(lián)網(wǎng)發(fā)展初期，很少有人預(yù)測到電子郵件會**普及。同樣地，華爾街的交易員和硅谷的投資者都沒有預(yù)見到，游戲、在線視頻和社交媒體會成為現(xiàn)今網(wǎng)絡(luò)的“三駕馬車”。
雖然我們對DNA測序的未來的預(yù)測也沒有做的較好，但是，還好我們提供了一個思考性的框架。我們的**觀點(diǎn)是，DNA測序的發(fā)展將由**級應(yīng)用驅(qū)動，而非由**級技術(shù)驅(qū)動。
需求
技術(shù)的改進(jìn)可以增加或減少需求。正如Bill Gates曾經(jīng)舉過一個例子：隨著輪胎設(shè)計越來越耐用，市場對輪胎的需求反而會減小，最后導(dǎo)致輪胎行業(yè)萎縮。
不過我們認(rèn)為DNA測序的發(fā)展將遵循計算機(jī)和照相機(jī)的模式，而不是輪胎的發(fā)展模式。隨著成本的降低、速度的加快，DNA測序的應(yīng)用將會增加，需求將會上升（圖“較好、較快、較便宜”）。隨著DNA測序從實驗室進(jìn)入臨床、消費(fèi)者和其它領(lǐng)域，DNA測序的發(fā)展將遵循“更多供應(yīng)意味著更多需求”的規(guī)則。
目前研究者對于基因測序數(shù)據(jù)的需求不斷擴(kuò)大。在20世紀(jì)90年代，對人類基因組進(jìn)行測序似乎是不可能的任務(wù)。現(xiàn)在，遺傳學(xué)家希望對地球上每個人每個組織中的每個細(xì)胞的每個發(fā)育階段（包括表觀遺傳修飾）都進(jìn)行測序。他們還希望通過測序信使RNA分子的互補(bǔ)DNA拷貝來獲得*的基因表達(dá)譜。與此同時，考古學(xué)家們開始使用DNA測序重建人類祖先的基因漂流，正如以前推斷語言、文化風(fēng)俗和物質(zhì)的演變一樣。生態(tài)學(xué)家、微生物學(xué)家和進(jìn)化生物學(xué)家也希望使用DNA測序技術(shù)分析所有生物（包括已滅絕的物種）物種，乃至整個生態(tài)系統(tǒng)的基因組。
顯然，對數(shù)據(jù)的持續(xù)需求將需要大規(guī)模的數(shù)據(jù)解讀。目前，DNA測序的瓶頸在于分析和解讀數(shù)據(jù)。但是，正如新的信息學(xué)方法和大量數(shù)據(jù)集大幅改善了語言翻譯和圖像識別一樣，我們預(yù)測大量DNA序列數(shù)據(jù)集與表型信息相結(jié)合將使研究人員推斷出各個基因組序列對應(yīng)的生物功能。
較重要的是，解讀數(shù)據(jù)所需的大部分基礎(chǔ)科學(xué)已經(jīng)適用于實際應(yīng)用（例如細(xì)菌基因組的高質(zhì)量參考序列，或某些基因網(wǎng)絡(luò)在健康人群中運(yùn)行的規(guī)則）。例如，識別環(huán)境或臨床樣品中的微生物DNA序列，或鑒定與已知生物學(xué)表型相關(guān)的基因突變。
**級應(yīng)用
多年來，DNA測序的平臺發(fā)生了巨大變化（文末“測序平臺的進(jìn)展——多種DNA測序方法”）。然而，從類似的、需求似乎永遠(yuǎn)無法滿足的技術(shù)（如智能手機(jī)、電腦和相機(jī)）的發(fā)展軌跡來看，真正推動DNA測序發(fā)展的，將會是應(yīng)用，而非技術(shù)本身。
我們確信DNA測序在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域會產(chǎn)生革命性的影響。
在臨床應(yīng)用方面，DNA測序較具突破的是——單單針對使用頻率——檢測染色體數(shù)量異常的產(chǎn)前檢測，例如導(dǎo)致唐氏綜合癥的21三體。這種基因篩查依賴于檢測母體血液中循環(huán)的少量無細(xì)胞胎兒DNA。人類基因組計劃的參與者們可沒有想到，唐氏篩查會成為“醫(yī)學(xué)史上發(fā)展較快的基因測試”。事實上，該領(lǐng)域的*估計，全世界每年大約有400萬到600萬孕婦接受這一測試，十年之內(nèi)這個數(shù)字將**過1500萬。鑒于這類測試是非侵入性的、易于執(zhí)行的，并且對核苷酸級精確度的要求較低（染色體數(shù)目評估可以不需要評估基因突變），所以這類測試在未來初級醫(yī)療中可能大有所為。
在高收入國家，基因組測序已經(jīng)常用于檢測患有研究不充分的先天疾病的兒童。30%的的情況下，基因檢測可以發(fā)現(xiàn)這類疾病的致病突變，這一數(shù)字將會隨著DNA測序解讀數(shù)據(jù)的能力的成熟而上升。在某些情況下，DNA測序得到的診斷結(jié)果顯著改善了**效果。較重要的是，基因檢測得到的診斷較為準(zhǔn)確，從而免除了患者和醫(yī)生一一排除可能疾病的麻煩。
在**學(xué)方面，大量投資正在流入液體活檢開發(fā)領(lǐng)域。液體活檢技術(shù)將會發(fā)展成癌癥篩查的常規(guī)工具，就像目前常用的Pap涂片和結(jié)腸鏡檢查一樣。隨著針對特定突變，而不是**類型的癌癥**的出現(xiàn)，即使找不到**的具體位置，僅能通過血液樣本DNA分析確定**的存在，液體活檢檢查也能較終指導(dǎo)**干預(yù)。
事實上，除了臨床以外，DNA測序還有很多用武之地，例如手持DNA測序儀。流行病學(xué)家可以使用手持測序儀對空氣、水、食物、動物和昆蟲進(jìn)行檢測，較不用說人類咽拭子和體液了。事實上，在低收入和中等收入國家，這種簡易DNA測序儀已推動了**病毒組學(xué)項目（Global Virome Project）的開展。這樣做的目的是要對許多**動物DNA樣本進(jìn)行測序，以確定可以傳播給人類，并導(dǎo)致疾病的病毒。
同時，公共衛(wèi)生*也開始討論如何通過對城市垃圾中微生物進(jìn)行測序，以加強(qiáng)對疾病疫情的監(jiān)控。海洋生物學(xué)家正在探索如何通過系統(tǒng)的宏基因組學(xué)研究來監(jiān)測海洋的生態(tài)環(huán)境。
在**領(lǐng)域，便攜式DNA測序儀可以將DNA分析帶出實驗室，使DNA測序成為*警務(wù)工具。警方可能會“讀取”人的DNA，就像他們現(xiàn)在檢查車牌或身份證件一樣。事實上，便宜和容易的DNA測序可能導(dǎo)致大規(guī)模監(jiān)控情況的出現(xiàn)，這一點(diǎn)較近已經(jīng)引起了人權(quán)團(tuán)體的關(guān)注。
在家中，DNA測序設(shè)備可能可以成為繼煙霧報警和恒溫器之后，下一個“智能”或“連接”設(shè)備。一位評論員甚至認(rèn)為，衛(wèi)生間是通過實時DNA測序監(jiān)測家人健康的理想場所。
碰到天花板
什么是DNA測序發(fā)展的絆腳石？
在僅僅40年里，細(xì)胞分子數(shù)據(jù)實際應(yīng)用的**目標(biāo)從得到信息本身，變成了元信息化（meta-informational）。
以基因測序的臨床應(yīng)用為例?？赡茉诓痪玫膶?，DNA測序會成為體液分析的常規(guī)工具。但是，問題在于，百**的多年醫(yī)療史的數(shù)據(jù)必須精心組織，才能提供解讀元信息的框架，才能明確哪些數(shù)據(jù)應(yīng)該保留，哪些應(yīng)該深挖。
關(guān)于醫(yī)學(xué)，我們同意美國國家研究**精密醫(yī)學(xué)**（US National Research Council's Precision Medicine Committee）等咨詢小組的建議——**需要創(chuàng)造一個廣泛的“信息共享體”。這將覆蓋數(shù)百**生殖細(xì)胞基因組測序的分子和臨床數(shù)據(jù)。目前有一些項目正在開展這樣的大規(guī)模人口工作，這些項目包括英國生物銀行（UK Biobank resource）和美國全美研究計劃（US All of Us Research Program）。
這里我們給出了較好的猜測。驚喜是確定的。事實上，從現(xiàn)在開始的幾十年里，世界上大部分的數(shù)據(jù)（現(xiàn)在存儲在硬盤或云端上）都可以存儲在DNA中，而DNA測序的主要驅(qū)動力也不是疾病的診斷和**，而是我們對數(shù)據(jù)存儲的迫切需求。
測序平臺的進(jìn)展——多種DNA測序方法
過去40年，DNA測序技術(shù)曾多次較新?lián)Q代。到1985年，幾乎所有的DNA測序都用Sanger法或雙脫氧鏈終止法進(jìn)行：反應(yīng)產(chǎn)物用放射性核苷酸標(biāo)  記，在丙烯酰胺板凝膠上分離，并用放射自顯影（使用X射線或照相膠片檢測樣品中的放射性標(biāo)記）  進(jìn)行檢測。到了2000年，四色熒光法成為主流：使用終止鏈?zhǔn)椒磻?yīng)的核苷酸類似物標(biāo)記反應(yīng)產(chǎn)物，  在填充有果凍樣培養(yǎng)基的毛細(xì)管中電泳分離，并用能量轉(zhuǎn)移熒光染料檢測。到了2010年，測序技術(shù)  就較加多元化了。主要的手段是基于大規(guī)模平行分析DNA克?。▎蝹€DNA分子的克隆擴(kuò)增）和邊合成  邊測序的化學(xué)方法（這些方法依賴于可逆鏈終止子）。
從現(xiàn)在開始，每個DNA測序平臺的性能將取決于它的用途。在**學(xué)和醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)中，目標(biāo)通常是正確識別每個基因，并定義存在于多個拷貝中的每個突變。相比之下，在一些只要求知道是否與特定序列匹配的應(yīng)用——例如物種識別——中，便攜快速成為了**要務(wù)，此時準(zhǔn)確性就沒有那么重要了。
此外， DNA測序集中化和分散化的相對需求也可能發(fā)生變化。例如，一名流行病學(xué)家試圖實時評估病毒對塞拉利昂某個特定村莊的影響，那么他可能需要便宜的便攜設(shè)備。但是對于那些需要生成大量數(shù)據(jù)集的人來說，將樣品運(yùn)送到集中商業(yè)運(yùn)作的DNA測序中心可能會較高效、較經(jīng)濟(jì)，尤其是那些對質(zhì)量控制和樣品追蹤要求嚴(yán)格的應(yīng)用（如臨床應(yīng)用）。
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